联合国粮农组织（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）将牛奶、鸡蛋、坚果、大豆、花生、小麦、鱼类和贝类认定为八大类过敏原[1-2]，其中花生引起的过敏反应较为严重，过敏患者表现出胃肠道不适、红斑丘疹、荨麻疹、血压下降和血管性水肿等症状，若情况严重，还可能导致患者出现过敏性休克，甚至危及生命[3-4]。目前，对食物过敏最有效的治疗方法依旧是严格避免接触过敏原。然而，现在的食品成分较为复杂，消费者只能通过食品配料表中的信息来辨别是否含有过敏原。易感人群稍加不注意便会接触到过敏原，可选择的食品种类大大减少，很容易导致营养素缺乏或失衡。关于花生蛋白致敏性的研究以及低致敏性的食品开发，对于易感人群具有实际意义。
目前，对花生蛋白致敏性的消减方法主要包括物理法[5]（热加工、高压、超声、辐照、等离子体技术等）、化学法[6-7]（糖基化法）、生物法等[8-9]。上述方法均虽能降低花生蛋白的致敏性，但均存在一些的缺点。例如：热加工会引起美拉德反应，可能暴露隐藏的IgE 结合位点或产生新的致敏表位，反而增加其致敏性[10]。发酵以及酶解处理花生蛋白的过程中会产生苦味肽。植物多酚除了被证明具有减轻炎症、减少炎症因子含量等免疫调节作用外，还对蛋白质具有显著的结合亲和力，可以直接干扰花生蛋白的过敏反应或与花生蛋白通过共价或非共价相互作用，诱导其构象改变，结合形成稳定的花生蛋白-植物多酚复合物来间接调节花生蛋白过敏反应[11-13]。与其它的脱敏手段相比，植物多酚降低花生蛋白致敏性的方式更加安全有效，能够维持花生蛋白的营养。然而，植物多酚的结构极其复杂，种类较多，影响其与花生蛋白结合的因素较多。本文综述花生致敏蛋白的种类以及花生蛋白的致敏机制，介绍植物多酚的2 种脱敏机制，为有效利用植物多酚降低花生蛋白致敏性提供理论参考。
1 花生致敏蛋白
目前，国际免疫学联合会（IUIS）和世界卫生组织（WHO）已确认并命名了18 种花生致敏蛋白，分别为Arah1～Arah18[14]，如表1 所示。其中Arah1、Arah2、Arah3 和Arah6 为花生的主要致敏蛋白，能够被大部分花生过敏患者的血清识别[15-16]。
表1 18 种花生致敏蛋白信息汇总[36]
Table 1 Basic information of 18 peanut sensitizing proteins[36]
1.1 Arah1
Arah1 是属于豌豆球蛋白家族蛋白中的7S 球蛋白，作为最主要的花生致敏蛋白，占花生总蛋白含量的12%～16%，其分子质量约为63.5 ku，等电点为4.55，目前至少已鉴定出24 个IgE 线性结合表位，这些表位大多分布于单体-单体结合域[17]。在4 个免疫显性表位中，N 末端区域的3 个表位（AKSSPYQKKT、LEYDPRLUYD 和GERTRGRQPG）可以被80%以上的花生过敏患者的血清识别，而C 末端的表位RRYTARLKEG 可以被所有的花生过敏患者的血清识别[18]。然而，人体很难依靠胃肠道的消化作用来破坏Arah1 的致敏能力，这是因为它是通过疏水相互作用形成的三聚体或通过离子键形成的复杂聚合物，具有极高的稳定性。
1.2 Arah2
Arah2 占花生总蛋白含量的5.9%～9.3%，其分子质量约为16～18 ku，等电点为5.2。Arah2 中含有5 个二硫键连接的α-螺旋，其中4 个二硫键由8 个半胱氨酸残基形成，因此，Arah2 可以在高温环境下保持稳定的结构以及不易被酶解[9]。
在Arah2 与IgE 结合的10 个线性表位中，氨基酸序列DPYSPS 可以直接与IgE 进行结合，并可被至少2 种IgE 抗体同时结合[20]。Arah2 包含2个异构体，分别为Arah2.01 与Arah2.02，Arah2.01包含2 个位于氨基酸序列57～66 和65～74 的DPYSPS，而Arah2.02 包含3 个位于氨基酸序列57～66，65～74 和75～86 的DPYSPS[21]，因此Arah2.02 比Arah2.01 具有更强的致敏能力[22]。
1.3 Arah3
Arah3 是花生的一种种子贮藏蛋白，占花生总蛋白含量的3.7%～4.3%，其分子质量在60 ku 以下，等电点为5.5。Arah3 含有4 个IgE 结合线性表位，其中表位3（VTVRGGLRILSPDRK）与表位4（DEDEYEYDEEDRG）处于酸性链高变区，该区域含有高比例的谷氨酸、天冬氨酸和精氨酸残基，因此Arah3 具有很强的耐受性[23]。此外，所有Arah3过敏患者的血清均可识别表位3，这是因为表位3是Arah3 过敏人群中的免疫显性表位。
1.4 Arah6
Arah6 含量为2.5%～9.7%，其相对分子质量为15 ku，由127 个氨基酸残基组成，能被花生过敏人群中38%的血清识别[24]。44%以上的二级结构为α-螺旋，5 个α-螺旋与5 个二硫键相连，该结构使得Arah6 具有耐热性以及不易被酶解[25]。Arah6 和Arah2 之间的α-螺旋区有59%的氨基酸整体同源性和75%的同源性。另外，Arah6 的氨基酸残基比Arah2 少，这是因为Arah2.0 1 和Arah2.02 中分别插入了14 个和26 个残基。
1.5 其它花生致敏蛋白
Arah5 是一种由128 个氨基酸组成的肌动蛋白结合蛋白，包含3 个α-螺旋和7 条β-链，能控制肌动蛋白聚合，可被9.1%的花生过敏患者识别[26]。
Arah7 仅占花生总蛋白的0.5%，其分子质量为15 ku，能被花生过敏患者80%的血清所识别，是花生过敏的信息诊断标志物[27]。它具有3 个异构体，分别为Arah7.01、Arah7.02 与Arah7.03，其中Arah7.01 和Arah7.02 的氨基酸序列相似性为70.8%，从残基序列126 开始有明显差异[28]。Arah7.02 同时具有与Arah7.01 发生交叉反应的表位，也具有自身独特的表位，这可能是由于c 末端增加了2 个半胱氨酸[29]。Arah7.02 可被80%的花生过敏患者血清识别，是花生过敏的信息性诊断标志物[27]。
Arah8 是一种与致病相关的蛋白（PR-10），两种异构体8.0201 和8.0101 的同源性为71.5%，结构由7 条β-链和3 个α-螺旋组成，包围形成一个较大的疏水空腔[30]，易受到热和酶解的影响[31]。Arah8 引起的过敏反应程度较轻，通常表现为口腔过敏症状[32]。
Arah9 是一种非特异性的脂肪转运蛋白（nsLTP），包含5 个α-螺旋，而没有β-链，具有较强的热稳定性，其两个异构体Arah9.0201 和9.0101 具有90%的同源性，45.2%的花生过敏个体血清识别出Arah9[33]，并且它是地中海地区的主要过敏原[34]。
Arah10、Arah11、Arah14 和Arah15 来源于花生的油脂，因此也被称为油脂蛋白，油脂蛋白是一个参与花生油小体形成的低分子质量蛋白家族。一般来说，这类过敏原家族仅被一小部分对花生过敏的个体血清识别[35]，而这些过敏原可能参与到花生和大豆过敏的交叉反应中。
2 花生蛋白致敏机制
食物过敏定义为暴露于某些食物过敏原时所产生的不良免疫反应。花生过敏是由IgE 介导的I型过敏反应，如图1 所示，花生致敏原被机体的肠上皮细胞摄取并转移到抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞或B 淋巴细胞），其起到高效摄取并将花生致敏原加工处理成肽片段的作用，随后通过与主要组织相容性复合体（MHC）结合形成MHC II 类肽复合物，复合物被T 细胞受体识别的同时，花生致敏原信息被呈递给CD4+T 细胞，激活Th2产生细胞因子，刺激B 细胞生成的特异性IgE 抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上高亲和力的免疫球蛋白FcεRI 受体结合。当机体再次接触到花生致敏原时，致敏原迅速与特异性IgE 抗体结合，触发肥大细胞的脱颗粒反应以及释放化学介质（组胺、白三烯、前列腺素等），导致特异性组织过敏反应症状[37]。其中，肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的化学介质可分为2 类：一类是以组胺为例，这类化学介质已在机体内形成，一旦接触到致敏原便直接被释放：另一类以白三烯、前列腺素为例，这类物质是机体内新合成的化学介质，由细胞膜磷脂转化形成[38]。
图1 IgE 介导的I 型过敏反应机制
Fig. 1 IgE mediated mechanism of type I allergic reaction
3 植物多酚降低花生蛋白致敏性机制
植物多酚广泛存在于水果、谷物、蔬菜等食物中，具有抗氧化、抗炎症、调节免疫等作用[39]。植物多酚降低花生蛋白致敏性机制有2 种，如图2 所示：1）植物多酚直接干扰花生蛋白过敏反应，2）植物多酚和花生蛋白复合物间接调节过敏反应。
图2 植物多酚降低花生蛋白致敏性机制
Fig. 2 Mechanism of peanut protein sensitization reduced by plant polyphenols
3.1 植物多酚直接干扰花生蛋白过敏反应
在花生过敏反应中，植物多酚对生物途径和免疫细胞功能具有调节作用，能够干扰过敏反应的信号转导和基因表达，从而抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞或T 细胞释放化学介质和细胞因子的产生[40]。He 等[41]发现在花生致敏蛋白Arah1 中加入表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和绿原酸（CHA），嗜碱性粒细胞（KU812）中组胺的释放量减少，这是因为在植物多酚的干扰下，嗜碱性粒细胞中IgE 对FcεRI 受体的交联减少。Shin 等[42]的研究发现姜黄素抑制了卵磷脂引起的IgE、IgG1 和mMCP-1 水平升高，降低了2 型辅助细胞（Th2）相关的细胞因子，并增强了Th1 相关的细胞因子。此外，姜黄通过促进Th1 对免疫小鼠Th2 显性免疫反应的影响，证实了其抗过敏作用。Sun 等[43]利用苹果主要的5 种多酚（表儿茶素、苯二酚、芦丁、绿原酸和儿茶素）处理花生蛋白，发现花生蛋白诱导的信号通路p38MAPK、下游信号因子PPAR-γ 和炎症因子NF-KBp65 发生显著的抑制变化。此外，表儿茶素处理使PPAR-γ 恢复到与对照组无显著差异的水平。
3.2 植物多酚-花生蛋白复合物间接调节过敏反应
植物多酚-花生蛋白复合物调节过敏反应的原因主要是与植物蛋白复合后，花生致敏蛋白的IgE 结合表位不能被含有特异性IgE 抗体的肥大细胞和嗜碱性细胞识别或在消化过程中遭到消化酶的破坏。
植物多酚与花生蛋白的共价相互作用和非共价相互作用，改变了花生蛋白的结构以及功能性质，进而影响了花生致敏蛋白的IgE 结合表位，间接调节了花生过敏反应[44]。任红涛等[45]利用碱法使花生致敏蛋白Arah1 与咖啡酸共价结合，咖啡酸与花生致敏蛋白中的氨基、巯基等亲和基团发生加成反应，并形成C-N 或C-S 共价键，在温度、时间、pH 值和咖啡酸质量浓度分别在33.2 ℃、25 h、8.67、1.76 mg/mL 的条件下，Arah1 的致敏性下降到69.31%，这是由于原包埋于分子内部的表位暴露或原存在于分子表面的表位与多酚进行共价结合从而被掩盖。Plundrich 等[46]利用蛋白质与多酚自然结合特性制备了花生蛋白-蔓越莓多酚、花生蛋白-蓝莓多酚复合物，试验发现该制备方法下，蔓越莓多酚主要以共价相互作用与花生蛋白结合，而蓝莓主要以非共价相互作用与花生蛋白结合，免疫印迹试验（Western Blot）显示与2 种多酚结合后的花生蛋白IgE 结合能力分别下降了38%，31%。C3H/HeJ 型小鼠实验也证明了花生蛋白与蓝莓多酚、蔓越莓多酚复合后，嗜碱性细胞表面标记蛋白CD63 的表达显著下调，抑制了C3H/HeJ 型小鼠特异性IgE 抗体含量的升高，过敏反应减少[47]。He 等[41]利用碱法使花生致敏蛋白Arah1分别与表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和绿原酸（CHA）共价结合，液相色谱/串联质谱（LCMS/MS）显示EGCG、CHA 分别与Arah1 的Lys542、His494 结合，2 种复合物的二级结构均发生了变化，体外消化试验结果显示共价结合增加了胃蛋白酶的消化率，降低了IgE 的结合能力。此外，Arah1-EGCG 的IgE 结合能力低于Arah1-CHA，这可能是因为EGCG 可能比CHA 具有更多的酚羟基，导致了更大程度地修饰了抗原表位结构。
由上述所知，植物多酚无论是直接干预过敏反应，还是通过与花生蛋白共价或非共价的复合来掩盖或修饰抗原表位结构，都可以降低花生蛋白的致敏性，减缓过敏反应的症状，因此，植物多酚可被作为一种抗过敏的活性物质。
4 影响花生蛋白与植物多酚互作的因素
虽然已有多篇文章证明了植物多酚与花生蛋白进行复合可以降低其致敏性，但要使得降敏效果达到最佳，还需要考虑植物多酚与花生蛋白的结合程度以及影响两者相互作用的因素。植物多酚和花生蛋白可以通过共价作用力或非共价作用力与花生致敏蛋白进行结合，间接调节过敏反应。其中，共价作用力主要有多酚氧化、亲和加成反应等，可使植物多酚与花生蛋白形成更为稳定的复合物[48]；非共价作用力主要有氢键、范德华力、疏水相互作用、静电相互作用等，而通过此作用力形成的复合物容易受到外部因素的影响[49]。因此，在试验中应当考虑这些因素条件，这些因素大致可分为内部因素和外部因素，其中，内部因素有植物多酚种类、浓度等，外部因素有结合方式、温度、pH 值、反应时间、离子浓度等[50-51]。
4.1 植物多酚类型
植物多酚可分为水解单宁（酸酯类多酚）和缩合单宁（黄烷醇类多酚或原花青素）。植物多酚可分为类黄酮和非类黄酮两类，类黄酮包括黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类和花色苷类等，非类黄酮包括酚酸、芪类等[52]。酚酸类多酚的脱敏效果要优于黄酮类多酚，这可能是因为酚酸类多酚含有更多的羟基，空间位阻更小，更易与花生蛋白发生相互作用，从而改变了花生致敏蛋白的IgE 结合表位结构。张弛[53]利用反式肉桂酸、反式阿魏酸、咖啡酸、柚皮素、金雀异黄酮、槲皮素6 种植物多酚与花生蛋白进行复合处理，结果表明酚酸类多酚对花生蛋白光谱影响更大且处理的花生蛋白粒径要小于黄酮类多酚，SDS-PAGE 测定结果显示酚酸类多酚处理的花生蛋白含量明显减少，分子对接结果显示出反式阿魏酸与花生致敏蛋白Arah1 线性表位的丙氨酸（502 位）和精氨酸（503 位）相关。Plundrich 等[54]利用分子对接技术研究了越橘中42种植物多酚与花生致敏蛋白Arah2 的结合能力，如图3 显示，Arah2 与飞燕草素葡萄糖苷对接最好，其对接分数低至-36.40 kJ/mol（-8.70 kcal/mol），试验结果表明飞燕草素葡萄糖苷通过氢键可以与Arah2 的多个氨基酸相互作用，分别为赖氨酸（22 位）、精氨酸（25 位）、谷氨酸（31 位）、酪氨酸（47 位）和谷氨酰胺（58 位）。
图3 花生致敏蛋白Arah2 与飞燕草素葡萄糖苷分子对接示意图[54]
Fig. 3 Schematic diagram of docking peanut sensitizing protein Arah2 with delphinin glucoside[54]
4.2 植物多酚浓度
在蛋白质浓度较低时，受植物多酚与蛋白质比例的影响，蛋白质与植物多酚之间的凝聚过程表现出3 种不同现象。周思多[55]的研究表明在表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）/蛋白比例低的情况下，由于EGCG 的结合，蛋白链中的相互作用位点饱和；随着EGCG/蛋白比例的增加，EGCG 将已饱和的蛋白链连接起来，从而形成亚稳态胶体；较高的比例条件下将导致聚合物形成絮状结构。然而，在高蛋白浓度下，EGCG 在相互作用位点饱和之前就可桥接蛋白质，导致复合物在极低的EGCG/蛋白比例下形成聚集体。
植物多酚浓度大大影响了植物多酚与花生蛋白的结合程度，过低的植物多酚浓度将导致其复合物接枝度较低，因此，适宜的植物多酚浓度能够与花生蛋白更好地结合，促进其降低花生的致敏性。任红涛等[45]的研究了咖啡酸质量浓度对花生致敏蛋白Arah1 的影响，试验结果显示随着咖啡酸质量浓度的升高，接枝度提高，IgG 结合能力下降。当咖啡酸质量浓度超过1.26 mg/mL，IgG 结合能力不再有明显变化，这是因为随着咖啡酸质量浓度的增加，与之进行共价结合的花生蛋白的巯基、氨基等基团逐渐被结合完全，多余的咖啡酸无法与Arah1 进行结合，紫外光谱也证实了这一点。
4.3 其它因素
温度、pH 值、反应时间、离子浓度等因素也会影响植物多酚与花生蛋白的结合。不同的pH 值条件下花生蛋白以单体、二聚体或多聚体的形式存在，并且pH 值还影响着花生致敏蛋白和植物多酚间的结合形式与结合程度[55]，这是因为在不同的pH 值条件下，花生致敏蛋白的构象和溶解度会发生改变。在pH 值为2.0～4.0 范围时，花生蛋白和植物多酚结合主要依靠疏水力，而pH 值在5.0～9.0 范围时，主要依靠的是氢键或范德华力。此外，碱性较强时，花生蛋白还会发生去折叠的现象，从而暴露出更多的IgE 结合位点[53]。
在温度的影响下，植物多酚被热氧化成醌类物质，温度可以通过影响疏水相互作用或氢键，导致疏水键的形成，从而影响花生蛋白-多酚复合物的形成[56-57]。高东宁[58]采用不同的温度加热处理花生蛋白-花青素复合体系，发现表明随着温度的提升，花生蛋白的热变性加快，二、三级结构舒展，分子链展开并暴露出更多的疏水基团，花生蛋白与花青素通过疏水相互作用进行结合。
花生蛋白被水解后得到分子肽链，由于氨基酸残基的暴露，使得链段上出现能与离子相结合的位点，离子浓度越高，结合程度越深，花生蛋白结构越紧密。陈雪[59]在花生蛋白溶液中加入5.05 mmol/L 的Ca2+后，在透射电子显微镜的观察下，花生蛋白呈现明显的颗粒状，且粒径尺寸与均匀程度较好。离子浓度达到一个峰值后，花生蛋白颗粒粒径反而增大，这是因为溶液中没有足够的花生蛋白残基与Ca2+相结合。
综上所言，植物多酚的种类和浓度、温度、反应时间、pH 值、离子浓度等各种参数都会影响植物多酚与花生致敏蛋白的相互作用，从而对其致敏性产生一定的影响，因此在具体的试验操作中，详细地得出最佳的参数条件，以便为今后花生相关产品的开发提供参考。
5 结语
花生蛋白致敏性作为全球性关注的话题，开发出低致敏性花生产品和安全有效的免疫治疗法仍是需要主要解决的两大难题。因此，本文综述了花生致敏蛋白的种类以及花生蛋白的致敏机制，介绍了植物多酚的两种脱敏机制（植物多酚直接干扰花生蛋白过敏反应或与花生蛋白复合物间接调节过敏反应），并总结了影响花生蛋白致敏性的因素。虽然植物多酚降低花生蛋白致敏性已被确立是一种安全有效的降敏方式，但现有的文章研究内容较为单一、相似，主要集中于测定内容为：1）对花生蛋白与植物多酚结合后的复合物进行结构表征；2）测定过敏反应中化学介质、炎症因子的释放量；3）通过酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫印迹试验（Western Blot）测定特异性抗体IgE、IgG1、IgG2aG 结合能力；4）评估模拟胃、肠体外消化后的成分及含量。
以后的研究可以采用多种致敏消除技术联用，在最大幅度地降低花生蛋白致敏性基础上，尽可能保留原有的营养物质；从花生蛋白的致敏机制深层次出发，探讨植物多酚降低花生蛋白过敏反应中信号转导和基因表达机制，借助蛋白质分离以及分析技术，解释花生蛋白致敏性与结构之间的关系，为降低更多种类的过敏原的致敏性提供依据。
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