据世界卫生组织报道，有害微生物污染是食源性疾病的主要原因，全球每年约有6 亿人因食源性危害患病，42 万人死亡（包括12.5 万名儿童），造成的生产力和医疗费用损失达1 100 亿美元[1]。对食品采取适当的灭菌处理，可有效防止食源性致病菌及其产生的毒素对人体的伤害[2]。在食品加工运输过程中，有害微生物主要以浮游态（Planktonic bacteria）和生物被膜态（Biofilm）污染食品。生物被膜通常表现出比浮游细菌更强的环境适应能力。65%的微生物感染与生物被膜有关，尤其在涉及机械设备的领域[3]。
光动力灭菌（Photodynamic inactivation，PDI）作为一种新兴的非热杀菌技术，具备安全高效、能耗低廉，对有害菌的选择性高，不易引发细菌耐药性，对食品原有风味影响小等诸多优点。PDI 通过光源激发光敏剂（Photosensitizer，PS），产生活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）以达到杀灭微生物（如细菌、真菌、病毒等）的目的[4]。通过选择合适的光敏剂和光源，PDI 对多种细菌及其形成的生物被膜具有显著的杀灭作用，展现出广谱且高效的杀菌能力[3，5]。
相比于热杀菌方法，PDI 不依赖高温，在节约能源、提高经济效益的同时，还能较好地保留食品本身的风味和营养。相比于化学杀菌剂（如抗生素），PDI 通过多靶点作用于微生物，不易产生耐药性细菌[4]。PDI 的优势在耐药性细菌中威胁凸显，因新型抗生素研发难度加大，故其在全民追求食品大健康的背景下具有巨大的吸引力。本文概述PDI 的原理，比较PDI 与其它传统抑菌剂的优劣，整理不同光敏剂介导的PDI 对浮游细菌和生物被膜态细菌的杀灭效果。
1 光动力灭菌技术
1.1 PDI 作用机理
PDI 分为3 个部分：氧、光源和光敏剂（PS），PS 在光源照射下将氧转化为ROS，ROS 包括单线态氧（1O2）、羟基自由基（·OH）、过氧化氢（H2O2）和超氧阴离子（O2-·）等。在光照下，处于基态（S0）的PS（0ps）具有稳定的电子结构，2 个电子自选相反。具有最高能量的电子吸收特定能量的光量子后，从最高占据分子轨道（Highest occupied molecular orbital，HOMO）跃迁至最低未占据分子轨道（Lowest unoccupied molecular orbital，LUMO）。PS 分子进入激发单重态（S1），形成单重激发态PS 分子（1ps*）[6]。部分1ps* 通过自旋轨道耦合激发至激发三重态（T1），形成三重激发态PS 分子（3ps*），这一过程称为系间窜越（Intersystem crossing，ISC），ISC过程和3ps*的形成是物质具备光敏特性的深层原因。1ps*和3ps*都可衰变回S0，而3ps* 寿命更长，得以参加各种化学反应[7-9]。
3ps* 通过两种机制与氧反应：1）Type Ⅰ型反应的特征是电子转移，指3ps*上的1 个电子或氢离子转移至底物（如细胞膜或小分子），产生自由基阴离子或阳离子。例如，3ps*上的1 个电子转移到氧分子上形成O2-·，O2-·可以将细胞内的三价铁还原为二价铁，还可以被超氧化物歧化酶催化或通过第2 次电子转移形成H2O2。H2O2 对细胞膜的亲和性很强，能够进入细胞膜并在Fe2+的催化下发生芬顿反应，产生·OH。·OH 具有极高的标准还原电位（2.31 V），具有强大的氧化性，能够与邻近的化合物或细胞组分（包括有机污染物、生物分子等）发生非选择性反应[10]。2）Type Ⅱ型反应的特征是能量转移，指3ps*直接将能量传递给三重态氧分子（3O2），形成高活性的1O2[9]。除了Type Ⅰ型反应和Type Ⅱ型反应外，还有一些文献提到了Type III 型光化学机制。这些光敏反应与氧无关，如四环素也可能与核糖体蛋白之间形成光活化共价交联，阻止tRNAs 与氨基酰基mRNA 复合物结合，从而抑制蛋白质合成[11]。图1 展示了PDI 的作用机制。
图1 光动力技术作用机制
Fig.1 Mechanisms of photodynamic inactivation
Type Ⅰ型和Ⅱ型反应可以同时发生，主要受PS 特性、氧浓度以及PS 与底物亲和力的影响。一般情况下，低氧水平更有利于Type I 型反应，而Type II 型反应则需要较高的氧浓度。PDI 产生的ROS 可以同时作用于多种靶向生物分子位点，包括：1）与质膜上的脂质结合并破坏膜转运系统，导致细胞内容物泄露；2）使胞内酶（蛋白）失活，干扰细胞代谢；3）导致DNA 的氧化损伤，阻碍转录翻译等过程[12-13]。
1.2 光敏剂
光敏剂（PS）是一种能吸收光能并将其传递给相邻分子的物质，最初被应用于医学领域[14]。理想的PS 应该具备以下优点：1）有较高的吸收效率；2）由T1 转移至S0 时释放合适的能量；3）有较高的3ps* 产率和较长的寿命；4）毒性低，可从人体内自然排除；5）获取方便，成本低[15-16]。
至今，PS 的发展已至三代，第1 代PS 是血卟啉及其衍生物（Hematoporphyrin derivative，HpD）。1841 年，Scherer 通过去除血液中的铁离子后复溶于水而获得HpD。随后，卟吩姆钠（photofrinR）作为第1 种PS，于1990 年代被美国食品药品管理局批准使用[15]。HpD 在医疗领域得到广泛的应用，然而存在纯度低，靶向性差，对正常人体细胞具有较高毒性，光吸收强度低等缺陷而不适合食品领域[15]。第2 代PS 主要包括卟啉类、醌类等，具有结构明确、纯度高的特点。而第2 代PS 仍存在水溶性差，应用场景局限，生物利用率低等弊端，且存在潜在的安全问题[17]。为了减少PS 对健康细胞的损伤，提高PS 的靶向性、水溶性和生物利用度，第3 代PS 的开发成为近年来研究的热门领域[18-19]。其中，天然光敏剂（如核黄素[18，20]、金丝桃素[21]、姜黄素[22]，酚酸类化合物[23-24]等），因其来源可靠，毒副作用低，光敏效率高等特点，最有潜力应用于食品领域。
核黄素，即维生素B2，可以从尿液中排出，存在于多种生物中。核黄素在UVA（～360 nm）和蓝光波段（～440 nm）有较高吸收峰，核黄素介导的PDI 具有广谱抑菌特性，对耐药性细菌同样有效[18，20]。金丝桃素是从贯叶金丝桃中提取的天然色素，具有抗菌、抗病毒等特性，在波长600 nm 处有较强的吸收峰，结合PDI 后对真菌具有显著的抑制作用[21]。姜黄素，主要从姜黄根茎中分离得到，具有广泛的抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗菌等生物活性，吸收波长主要在蓝光波段（405～435 nm）。姜黄素主要通过Tpye Ⅱ型反应生成1O2，破坏细胞膜，最终杀灭细菌[22]。酚酸及其酯类化合物广泛存在于自然界的各种植物中，本课题组长期研究其抑菌活性和抑菌机制，主要通过Type Ⅰ型反应形成·OH，对浮游细菌，已形成的和形成中的生物被膜都有显著的抑制作用[23-25]。表1 综述了目前广泛研究的各种PS，图2 列出了部分第3 代光敏剂的化学结构。
表1 光敏剂分类
Table 1 Classification of photosensitizers
图2 部分天然提取物光敏剂的结构式
Fig.2 Structural formula of partial natural extract photosensitizer
1.3 光源
根据光敏剂（PS）的吸收光谱选择合适的激发光源，理想的光源应在PS 的最大吸收波长区域提供辐射，PS 的最大吸收波长取决于化学结构和电子特征[30]。目前在PDI 技术中应用的光源主要是白炽灯、LED 灯和激光灯。LED 灯作为PDI 光源，具有驱动电压低，不存在重金属等有害物质，发射带窄，光谱成分纯净，从紫外到红外的宽发射范围等优点[31]，在PDI 技术中得到了广泛的应用。表2归纳了目前应用于PDI 技术的部分光源。
表2 光源的分类
Table 2 Classification of light source
2 传统抑菌剂的局限性
长期以来，抗生素被广泛应用于食品、药品和饲料等领域，其大规模使用导致耐药性细菌的出现，带来了一场席卷全球的卫生危机[34]。在可预见的未来，随着抗生素数量和种类的增加，耐药性食源性细菌的数量也将不断增加，造成这种情况的原因有很多，如亚致死剂量的抗生素对细菌造成的选择压力等[35-36]。
除了抗生素，传统化学抑菌剂还包括氯基消毒剂、H2O2、O3 和过氧乙酸等。氯基消毒剂曾被广泛应用，而进一步研究发现其可与有机分子反应，形成致癌和致突变的副产物（如三氯甲烷、卤代乙酸等）[37]。H2O2 具有环境友好（分解产物为H2O 和O2），广谱抑菌的优点，且可通过复配提高抑菌活性[38]。Ding等[39]发现H2O2 会造成桃子的褐变，导致外观及品质损失。同时，Philip等[40]和Paula等[41]的研究都显示单独H2O2 对生物被膜态细菌的杀灭作用十分有限。O3 作为强氧化剂，低浓度即具有显著的抗菌能力。而O3 是不稳定的，Khadre等[42]发现O3 在20 ℃的半衰期约20 min，将温度提升至25 ℃后半衰期缩短至2～4 min。同时，O3 极易与食物发生反应，导致感官劣变和营养流失。Keutgen等[43]发现O3 处理后的草莓出现颜色损失。此外，Swami等[44]发现O3 处理后苹果的维生素C 含量降低了约83%。过氧乙酸常用于消毒食品接触表面和工艺用水[45]，分解产物为氧和乙酸，价格昂贵且乙酸会增加废水的有机物含量，进而提高污水处理的难度[46]。
与传统化学抑菌剂对比，PDI 具有诸多显著优势：1）设备要求低；2）作用靶点多样，不易产生耐药性；3）不会影响食品自身风味，多种PS 自身还具有营养功能；4）通过对PS 的改性或制备负载PS 的材料，PDI 具有广泛的应用场景[47]。表3 总结了传统化学抑菌剂及PDI 的优缺点。
表3 传统化学抑菌剂和PDI 的优缺点
Table 3 Advantages and disadvantages of traditional chemical sterilizers and PDI
3 浮游菌的光动力灭菌研究
PDI 具有广谱的抑菌活性，可有效对抗革兰氏阳性菌（G+）和革兰氏阴性菌（G-），甚至对孢子也有效果[48]。由于细胞壁组成差异，PDI 对革兰氏阳性菌的杀灭作用通常更加明显。革兰氏阳性菌细胞壁由肽聚糖和磷壁酸组成，疏松多孔的细胞壁包围着细胞质膜，PS 可以轻松穿过菌膜并与胞内靶点结合。革兰氏阴性菌特有的外膜形成了物理和功能性屏障，带负电的脂多糖抑制中性或带负电的PS 向细胞内的渗透，阳离子的PS 则可能会与革兰氏阴性菌带负电荷的表面相互作用并最终失活，这使得大部分的PS 作用效率低下[49-51]。两者菌膜的差别见图3。
图3 革兰氏阴性菌膜和革兰氏阳性菌膜对比
Fig.3 Gram-negative and gram-positive bacterial membrane comparison
PDI 对于杀灭浮游菌的有效性已经在体外和食品基质上进行了充分评估，多种PS 除了直接应用于浮游菌，包含PS 的可食用薄膜、涂层以及包装材料都表现出对食源性致病菌的杀灭作用，表4 归纳了PDI 技术对浮游状态的食源性致病菌的抗菌活性的主要研究。Brovko等[52]报道孟加拉红、荧光桃红、中性吖啶黄和孔雀石绿对5 种微生物的PDI 作用。PDI 效果排序如下：单增李斯特菌（G+）＞芽孢杆菌（G+）＞沙门氏菌（G-）＞大肠杆菌（G-）＞酿酒酵母。值得注意的是，革兰氏阴性菌表现出更强的抵抗力，并且高浓度的孟加拉红在黑暗条件下也显示出一定的抑菌作用，而辐照增强了孟加拉红的抑菌活性。Penha等[53]研究姜黄素对4 种食源性细菌的PDI 效果，20 min 即可完全灭活嗜水气单胞菌，30 min 可完全灭活大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。PDI 效果排序如下：嗜水气单胞菌（G-）＞金黄色葡萄球菌（G+）＞大肠杆菌（G-）＞沙门氏菌（G-）＞铜绿假单胞菌（G-）。Yassunaka等[54]研究赤藓红及其衍生物的抑菌效果，PDI 效果排序如下：金黄色葡萄球菌（G+）＞嗜水气单胞菌（G-）＞大肠杆菌（G-）＞沙门氏菌（G-）＞铜绿假单胞菌（G-）。铜绿假单胞菌（G-）显示出对PDI 普遍的抵抗能力，而嗜水气单胞菌（G-）普遍较易杀灭，体现不同细菌对PDI 的抵抗能力展现出较大差异。此外，赤藓红酯类衍生物比赤藓红具备更好的PDI 效果，本组在研究没食子酸及其酯类衍生物时得到类似的结果。
本课题组报道没食子酸及其酯类衍生物对金黄色葡萄球菌（G+）和大肠杆菌（G-）的光动力灭菌效果，OG 表现出最佳的PDI 活性。0.15 mmol/L OG 在UV-A【（8.254±0.18）mW/cm2】下照射5 min便显示出对金黄色葡萄球菌超过5 lg（CFU/mL）的消杀能力[25]。此外，OG 与环糊精形成的分子包合物通过静电纺丝与PDI 技术结合，并应用于中国大鲵的保鲜[24]。
相似的，将PS 与其它材料结合并应用于食品包装材料的报道还有很多。Nikola[55]用环糊精包封金丝桃素，结合黄光LED（589 nm，100 mW）作用于腐生葡萄球菌（G+），研究显示，2.5 μmol/L 和5 μmol/L 的金丝桃素包合物分别显示出3.8 和4.1 lg（CFU/mL）的消杀。Su等[56]报道了一种包含核黄素的壳聚糖薄膜，在蓝光下【LED，（455±5）nm，1.9 mW/cm2】 照射2 h，可以完全灭活单增李斯特菌（G+）、副溶血弧菌（G-）和希瓦氏菌（G-），其中含1%核黄素的薄膜只需照射1.5 h 即可完成对副溶血弧菌（G-）的完全杀灭。
4 生物被膜的光动力灭菌研究
生物被膜（Biofilm）是由细菌群落分泌细胞外聚合物形成的独立的三维结构，细菌嵌入基质中并表达特定基因。生物被膜态细菌表现出许多与浮游细菌不同的特征，具备更强的耐受能力，原因主要是：1）基质造成物理阻隔，阻止抗菌剂渗透；2）细菌分泌多种抗生素降解酶，分解抗菌剂；3）多种细菌通过群体感应，增强整体耐受能力。因此，生物被膜态细菌表现出对多种抗菌剂的免疫能力，对营养物质缺乏和环境因素（如温度、pH 值）的耐受能力，对感染者免疫系统的抵抗能力[57-58]。生物被膜对食品工业的威胁来自各个方面，包括食品基质、设备表面（如传送带和管道等）、包装材料表面（如玻璃、聚苯乙烯等）。由于漫长的加工周期、复杂的工厂设施、丰富的营养物质和不彻底的卫生处理等原因，浮游微生物得以定植并形成生物被膜。表5 归纳了PDI 对生物被膜的抗菌活性的主要研究。
部分文献对同一PDI 体系杀灭浮游菌及生物被膜进行了对比研究。对于第1、2 代光敏剂，Luksiene等[59]用蓝紫光（LED，λ=400 nm）激 活ALA 杀灭蜡样芽孢杆菌（G+），杀菌效果对PS 浓度和光通量显示出依赖性，并且对芽孢也有效果。ALA 在相同条件下分别作用于浮游菌和生物被膜，两者菌落数分别下降了6.3 和4.0 lg（CFU/mL），生物被膜展现出比浮游菌更强的环境适应性。Castro等[60]将卟啉与壳聚糖结合后制备成卟啉-壳聚糖薄膜，在白光下照射48 h 后，生物被膜的形成被完全抑制。
对于第3 代光敏剂，En-Sheng等[61]对赤藓红介导的金黄色葡萄球菌生物被膜（G+）的PDI 进行评估，并比较了该PDI 体系对浮游菌和生物被膜的抑菌效果。在不锈钢表面培养24 h 以形成生物被膜后，将生物被膜用0.05 mmol/L 的赤藓红处理，并暴露于绿光【LED，λ（nm）=540±5，50 J/cm2】下。仅光照或赤藓红处理均对生物被膜无明显影响，而赤藓红介导的PDI 作用后，观察到活细胞被完全杀灭。Cossu等[62]将在聚苯乙烯表面形成的生物被膜用10 mmol/L GA 处理并用UV-A（λ=365 nm）照射60 min，代谢活性降低约70%。Hendrik等[63]研究一种表面涂有金丝桃素纳米制剂的薄膜，用黄光（LED，λ=589 nm，20 mW）照射12 min，腐生葡萄球菌（G+）菌落数降低4.3 lg（CFU/mL）。值得注意的是，协同超声显著增强了PDI 效果（下降6.8 lg（CFU/mL））。这可能是超声加强了氧与PS 结合的能力，从而提高了PDI 效率。有研究姜黄素对副溶血弧菌（G-）和单增李斯特菌（G+）的PDI 作用显示，用蓝光（LED，λ=455～460 nm，1.14 J/cm2）激活1.0 μmol/L 姜黄素，5 min 即可完全杀灭副溶血弧菌（G-）浮游细胞，20 μmol/L姜黄素辐照60 min 能完全杀灭生物被膜[64-66]。本课题组将OG 与蓝光（LED，λ=420 nm）结合，分别作用于副溶血弧菌（G-）浮游菌与生物被膜，发现在0.2 mmol/L OG 介导的PDI 处理15 min（191.7 J/cm2）后，浮游细胞即不可见，其生物被膜在60 min 内几乎被根除（383.4 J/cm2）[67]。上述例子进一步说明，单一菌种形成的生物被膜比浮游菌更难以杀灭，表现在同样的抑菌效果需要更高的PS 浓度及光剂量。
在现实的生物被膜中，基质中往往存在不止一种细菌。Banerjee等[57]研究了核黄素介导的PDI对耐多药大肠杆菌（G-）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（G+）的单一和混合浮游细菌，单一和混合生物被膜的影响。用蓝光（LED，λ=450 nm，40 W/m2）激活50 μmol/L 核黄素，大肠杆菌（G-）和金黄色葡萄球菌（G+）菌落数分别下降5 和4 lg（CFU/mL），混合浮游态细菌分别下降7 和5 lg（CFU/mL）。两种菌的单一生物被膜均只留存34%，混合生物被膜则仍留存50%。混合生物被膜明显更难清除，其原因可能是混合菌种的EPS 对光照的影响更大[68]。值得注意的是，对于单一生物被膜，大肠杆菌（G-）更易被杀灭，这与核黄素对浮游细胞的消杀作用一致。然而在混合培养的生物被膜中，大肠杆菌（G-）表现出了更高的抵抗力。原因可能是在混培中，大肠杆菌成为优势菌株而抑制其它菌的生长。
5 结语与展望
《“健康中国2030 规划”纲要》将“健康”视为促进人的全面发展的必然要求。“民以食为天”，食品安全关系千家万户的健康。因此，聚焦新型食源性致病菌杀灭手段研究，具有重要的理论和产业价值。PDI 凭借众多优势，在果蔬、轻加工食品、水产、肉类等领域具有巨大的发展潜力。光源和光敏剂的配合是PDI 实现高效杀菌的关键，ROS 的产生是PDI 发挥灭菌作用的直接原因。因此，疏松多孔的革兰氏阳性菌膜易于光敏剂和ROS 的渗透，普遍表现出更高的敏感性。
然而，目前PDI 技术在食品产业化应用中仍处于初级探索阶段，对于构建出能满足食品产业化需求的PDI 高效系统，仍面临以下关键问题及挑战：1）高效安全的光敏剂；2）光敏剂在可见光区域具有良好的光活性且兼具其它功能活性，突破单一作用模式；3）光敏剂与有害菌及其生物被膜间的强相互作用。为此，未来PDI 抗菌在食品领域中的研究方向可能聚焦于：
1）设计开发新型高效光敏剂，如具有模拟天然酶（纳米酶）催化活性的光响应纳米材料[71]。区别于传统的外源性天然有机小分子光敏剂，一些具有光催化、光热和异质结构的纳米材料，在光辐照下不仅能产生大量毒性ROS 并快速杀灭有害菌[72]，而且还表现出良好的稳定性与重复利用潜能，有望发展成为下一代高效光敏剂。
2）继续扩展PDI 在食品产业中的应用模式，如将光敏剂与食品包装结合，通过分子包合技术、纳米智造等，将光动力杀菌与纳米包装技术偶联，实现高效与持续抗菌效果。
3）将PDI 技术与其它技术协同，如通过超声处理促进溶解氧与光敏剂的相互作用，应用纳米气泡技术破坏生物被膜的基质，通过生物表面活性剂影响细菌间相互作用并干预生物被膜的形成等[73]。
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